当严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染人类宿主时，它通过诱导宿主与病毒蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用(PPIs)来控制宿主的信号通路。虽然人类的遗传变异可能会影响SARS-CoV-2感染和2019冠状病毒病(COVID-19)的病理，但它们在信号网络中的作用仍不清楚。
这篇新闻文章是对一份在发表时没有经过同行评议的初步科学报告的评论。自首次发表以来，该科学报告现已经过同行评审，并被接受在《科学杂志》上发表。初步报告和同行评议报告的链接可在本文底部的来源部分找到。观点来源
研究设计
最近，一组研究人员利用机器学习技术研究了人类单核苷酸变异(SNVs)，以识别改变激酶结合序列基序的氨基酸变化。为此，他们发现了2,033个具有丰富序列基序改变的罕见磷酸化相关snv (psnv)。这证明了调节宿主免疫防御的信号网络的进化。
几乎所有的病毒生命周期过程和宿主反应都涉及含有psnv的蛋白质或特异性重组基序的psnv。事实上，psnv也存在于病毒生命周期的核心宿主过程中，如核糖核酸(RNA)剪接和干扰素(IFN)反应，以及与COVID-19合并症相关的葡萄糖稳态途径等信号通路，以及其他与病毒感染有关的人类基因中。
此外，psnv在一些人群中诱导激酶信号网络的结构变化以及有丝分裂和免疫反应途径的串扰。这些变异破坏周期蛋白依赖性激酶(CDK)和丝裂原相关激酶(MAPK)底物基序，并用IKB激酶(IKK)家族的Tank Binding kinase 1 (TBK1)识别的基序取代这些基序，称为基序转换。TBK1积极参与先天免疫应答，psnv的基序转换表明感染信号网络的一致性重新布线。
这篇发表在medRxiv*预印本服务器上的综述作者采用了一系列方法，包括功能富集分析、PPI网络分析、psnv的群体频率和疾病注释分析。这些分析有助于突出导致SARS-CoV-2感染变异的遗传因素，并为未来的转化和机制研究提供指导。
重要发现
目前的研究结果表明，数百种psnv能够通过激酶序列基序改变宿主细胞中sars - cov -2驱动的信号传导。研究人员利用5个psnv突出了转录抑制因子TRIM28基因作为感兴趣的基因。
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该基因通过磷酸化S473氨基酸残基，增加禽流感病毒感染期间肺上皮细胞中IFN β和促炎细胞因子的产生。研究人员发现TRIM28磷酸基中的psnv可以改变蛋白质的信号传导并抑制免疫反应的激活。
BCLAF1是psnv多发基因，在肺细胞中高表达，在肺发育中起关键作用，提示其在呼吸道组织中的活性受到SARS-CoV-2感染的影响。这一发现证明了psnv顶层基因在宿主免疫反应和病毒感染的核心细胞过程中的作用。
为了解这些基因与psnv的功能作用，我们对77种人类蛋白的30个物理PPIs和与顶级人类蛋白相互作用的139个SARS-CoV-2蛋白的PPIs进行了网络分析。研究发现，激酶与底物的相互作用仅限于具有至少一个pSNV的磷酸基。
研究人员还研究了217个psnv，涉及64个激酶家族的3360个基序重新连接预测。60个psnv引起基序切换，37个psnv显示基序切换的影响。具有基序开关psnv的顶级蛋白包括转录调节因子BCLAF1和RREB1以及核基质蛋白NUMA。
研究了psnv的等位基因频率(fall)，以评估来自gnomAD数据集的16个人群中感染反应信号网络的预测变化程度。这有助于研究人员研究psnv的群体遗传变异和疾病关联。
为此，研究人员发现大多数psnv相对不常见，其中位数下降低于代表性人群，因此表明需要对某些psnv进行更深入的基于人群的分析。只有4.2%的psnv相对常见，在至少一个人群中发生率超过1%。
本研究的局限性
在全基因组关联研究中，大多数psnv未被映射，因此无法提供任何统计或临床证据证明它们与COVID-19风险或合共病有关。第二个限制是，目前的研究集中在细胞培养中出现在感染后早期时间点的磷位点;因此，这一分析不能被认为是对人体组织和免疫系统中SARS-CoV-2感染下游进一步激活的信号通路的结定论。
pSNV分析也没有考虑到激酶和底物的共表达和定位，因此高估了网络重新布线的程度。此外，由于许多与激酶和其他磷酸化酶结合的基序仍然未知，因此基序重新布线的psnv的数量也可能被低估。
结论
目前的研究确定了许多候选基因、途径和激酶，使功能基因组学筛选和表型实验成为可能。综上所述，这些观察结果可能有助于深入了解SARS-CoV-2感染和COVID-19的机制。
更重要的是，目前的研究突出了人类遗传多态性，并指出psnv基因在多种人体组织中表达。这解释了SARS-CoV-2感染的广泛器官亲和性，以及psnv如何可能导致重症COVID-19患者的多器官衰竭。
psnv的综合蛋白质基因组学分析结果可以进一步研究病毒感染和疾病机制。此外，将COVID-19患者的临床资料与全基因组测序数据集进行匹配，有助于将罕见psnv的功能预测与患者风险和合并症联系起来，并有助于开发COVID-19的预测和预后生物标志物。
这篇新闻文章是对一份在发表时没有经过同行评议的初步科学报告的评论。自首次发表以来，该科学报告现已经过同行评审，并被接受在《科学杂志》上发表。初步报告和同行评议报告的链接可在本文底部的来源部分找到。观点来源
文章修改
- 2023年5月8日-预印本初步研究论文，这篇文章是吗在同行评议的《科学杂志》上发表。这篇文章经过相应的编辑，加入了一个链接到最终的同行评审论文，现在显示在来源部分。
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